近日，锦篮基因研发团队在国际权威期刊《Molecular Medicine》(IF 6.0)发表题为  《AAV9-coSMN1基因疗法治疗脊髓性肌萎缩症的临床前研究：小鼠与非人灵长类模型中的疗效与安全性验证》  的重要成果。本研究系统展示了GC101基因疗法的临床前研究，重点呈现了AAV9-coSMN1基因疗法的创新设计、轻型SMA小鼠模型、药物疗效评价和安全性评价等全方位研究成果。值此GC101注射液针对2型SMA的III期关键性临床试验正式启动之际，该研究成果的发表恰逢其时，为学术界和产业界更好理解本疗法提供了重要参考资料和视角。

论文链接：

https://molmed.biomedcentral.com/articles/10.1186/s10020-025-01207-4

研究亮点：三大创新突破

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1. 密码子优化技术显著提升SMN蛋白表达

研究团队通过优化SMN1基因的密码子适应指数与GC含量，构建了高效表达载体。实验证实，coSMN1在神经元细胞中的蛋白表达量较野生型提升3-6倍，为疗效突破奠定分子基础。

2. 首证3型SMA动物模型的长期疗效

在3型SMA小鼠模型中，SMN蛋白的缺乏会导致脊髓前角运动神经元丢失，尾巴在出生后4~6周逐渐萎缩坏死。然而，经单次注射AAV9-coSMN1治疗的新生模型动物可显著且持久的保留尾部长度（尾长维持至少1年），脊髓运动神经元数量得到显著拯救，保持在正常水平。这一结果提示，如果治疗及时，AAV9-coSMN1可以有效地阻止脊髓运动神经元丢失。

此外，本研究发现了SMN的缺乏和运动神经元的丢失会导致骨骼肌中的线粒体功能不全，虽然尚未显著影响到3型SMA小鼠的主动运动能力，但是通过组织病理特殊染色技术方法能看到显著的线粒体数量减少和活性的下降。值得注意的是，通过单次中枢神经系统给药后，治疗后小鼠骨骼肌的病理特征有了显著改善，这提示AAV9介导的中枢神经系统除了可以作用脊髓前角运动神经元，还可以对于骨骼肌的改善有积极作用效果。

3. 鞘内注射策略展现卓越安全性

根据FDA披露的资料显示，zolgensma以3E+13 vg/只动物剂量，单次鞘内注射食蟹猴发生了较严重的毒性反应，包括单个神经元坏死等病理特征，这导致人们对于中枢神经系统递送的副作用风险产生了担忧和关注。 

为进一步研究AAV9-coSMN1的药物体内安全性，本研究采用杆状病毒AAV生产系统工艺（Bac to AAV）制备了GMP级制品，以4.7E+13 vg/只动物的剂量单次鞘内注射食蟹猴，在GLP条件下观察包括病理在内的各项安全性指标。

结果显示，食蟹猴经过单次鞘内注射给药后，各项生理指标、安全性指标均正常。值得注意的是，给药组食蟹猴的脊髓、背根神经节均未检测出病理改变，这表明基于Bac to AAV系统生产制备的AAV9-coSMN1基因治疗产品具有良好的安全性特征，对其开展的临床转化应用奠定了重要的数据基础和安全性的信心。

临床意义：改写SMA治疗格局

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✧ 精准靶向中枢，系统性获益，覆盖多表型患者 

相较于传统静脉给药，鞘内注射可直接递送SMN1基因至运动神经元，避免肝脏分布过载，有望突破Zolgensma®的年龄与体重限制，惠及更广泛患者群体。

✧ “一次治疗，长期获益” 

单次给药即可实现CNS持续表达，相较反义寡核苷酸（如诺西那生钠）的反复鞘内注射，大幅提升治疗便利性与患者依从性。

专家观点

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本研究通讯作者、锦篮基因创始人吴小兵教授表示：“GC101注射液（AAV9-coSMN1）通过创新设计实现了疗效与安全性的双重突破。目前基于该成果的临床试验在中国取得了里程碑进展，并基于显著的安全性与有效性数据，获得了CDE突破性治疗品种认定。近日GC101治疗2型SMA的Ⅲ期关键性临床试验已正式启动，我们期待这一疗法能为全球SMA患者带来更优选择。”

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